Câncer de mama – tratamento cirurgico, hormonal e quimioterapia

Os pacientes com câncer de mama têm muitas opções de tratamento.
O tratamento depende do tipo de malignidade.

INDICE Tipos Sintomas Cirurgia Mastectomia Radioterapia Medicamentos Terapia hormonal Terapia-alvo Contra angiogênese Tratamentos alternativos Sobrevida

Essa distinção é fundamental para a abordagem terapêutica:

1. Para um carcinoma in situ, apenas o tratamento local é indicado: cirurgia e radioterapia,
2. Em caso de carcinoma infiltrante, também é realizada terapia farmacológica ou sistêmica.

As modalidades de tratamento utilizadas no tratamento de carcinoma de mama são diferentes, também estão evoluindo e desenvolvendo-se rapidamente.

Alguns tumores benignos como fibroadenoma geralmente não são tratados, pois não são perigosos.

 

 

Cirurgia para câncer de mama

O tratamento para a maioria dos pacientes com carcinoma de mama (maligno) é a cirurgia.
O tratamento do carcinoma in situ inclui:

1. Remoção cirúrgica da massa,
   
2. Posteriormente, a radioterapia.
   

Sem tratamento, as mulheres com carcinomas in situ de pequeno e baixo grau desenvolvem um carcinoma invasivo com uma incidência anual de cerca de 1%.
Os tipos de cirurgia para o câncer de mama são:

1. Cirurgia conservadora da mama,
2. Mastectomia.

Cirurgia conservadora da mama

Quadrantectomia
Este tipo de cirurgia remove apenas o tumor e a parte em torno da mama (mastectomia parcial).
Dependendo do tamanho e localização do câncer se determina:

1. Quanto deve ser invasiva a operação cirúrgica,
2. Quanto tecido mamário deve ser removido.

A cirurgia conservadora só é possível no caso de tumores com menos de 3 cm de diâmetro.

Nodulectomia
Em uma nodulectomia, é removido apenas o nódulo da mama e uma margem suficiente de tecido saudável para garantir a remoção de todo o tumor.
Precisa controlar o tecido em torno do nódulo para verificar se há células cancerosas.
Muitas vezes a radioterapia é o tratamento que segue a nodulectomia para eliminar as células tumorais restantes.

 

Mastectomia para câncer de mama

Durante uma mastectomia é removido:

1. Todo o tecido mamário, ou seja, todo o conteúdo no tecido mamário,
2. Às vezes a pele exterior.

A mastectomia é uma cirurgia que raramente é realizada, é indicada:

1. Para grandes tumores quando a quimioterapia pré-operatória não é possível ou indicada (para logo tentar uma abordagem conservadora),
2. No caso de mastite carcinomatosa,
3. Para câncer inflamatório de mama
4. No caso de um tumor multicêntrico,
5. Nos tumores hereditários relacionados a mutações especialmente de BRCA1 ou BRCA2 que em 60-70% dos casos levam ao desenvolvimento de câncer de mama (são muitas vezes mulheres jovens).

Quando a glândula é pequena, a cirurgia conservadora não é recomendada porque um resultado estético satisfatório não pode ser alcançado.
Quando o tecido sob o mamilo é saudável com certeza, o cirurgião também pode realizar a mastectomia poupadora da aréola e mamilo (“nipple-sparing”).
Infelizmente, existe a possibilidade de ter uma recaída na pequena parte da glândula não removida para garantir a vitalidade dos tecidos:

1. Da aréola,
2. Do mamilo.

Atualmente, as mastectomias subcutâneas são realizadas com a preservação do envelope cutâneo para permitir uma melhor reconstrução.

O cirurgião pode realizar reconstrução imediata da mama se a mastectomia salva a pele
Com essa operação, o cirurgião remove todo o tecido mamário, mas mantém a pele sobrejacente.
Assim, a forma da mama e mamilo permanecem como antes.

A mastectomia radical
Durante a cirurgia, o cirurgião remove:

1. Os linfonodos sentinelas axilares,
2. Os músculos peitorais envolvidos,
3. Toda a mama, juntamente do tecido da pele.

Hoje, a mastectomia radical é feita raramente, porque estudos têm demonstrado que uma mastectomia radical, não dá os mesmos resultados e causa menos dor ao seio.

 

Mastectomia radical modificada
Esse tipo de intervenção remove os linfonodos axilares, além do tecido mamário que é afetado pelo câncer.

Hoje, em 65% dos casos, se realiza a cirurgia conservadora (nodulectomia ou quadrantectomia) e em cerca de 22% dos casos é realizada a mastectomia (quase sempre para casos de câncer hereditário).
Com a mastectomia profilática bilateral, o risco é reduzido em cerca de 95% porque, não é retirado 100% da glândula. Para salvar o mamilo, permanece uma pequena parte da glândula.

Remoção dos gânglios linfáticos axilares

A remoção dos linfonodos não é um tratamento, só serve para saber se existem células cancerosas nos gânglios linfáticos.
Com base nessa informação, o médico escolhe o tratamento mais apropriado.

As complicações da remoção dos linfonodos axilares podem ser muito graves:

1. O linfedema do membro superior é uma complicação bastante frequente (também pode ser uma conseqüência da radioterapia), em casos muito raros pode evoluir na síndrome de Stewart-Treves (angiossarcoma associado a linfedema crônico com mau prognóstico).
2. Algumas infecções podem se desenvolver.
3. Danos nos nervos – dois nervos importantes passam na cavidade axilar para a funcionalidade do ombro e tórax:
   1. O nervo toraco-dorsal,
   2. O nervo torácico longo.
   Uma lesão pode causar:
   • A escápula alada,
   • Fraqueza muscular,
   • Dificuldade de movimento do ombro.

 

 

Radioterapia para câncer de mama

A radioterapia destrói as células cancerosas com raios x (radiação) de alta energia.
Existem duas formas de tratamento com radioterapia:

Radioterapia externa ou convencional
Este é o método mais comum para tratamento de câncer no pós-operatório.
Um feixe de radiação é dirigido:

1. Para a área onde se encontra o tumor,
2. No nìvel da cicatriz pós-operatória.

O método de tratamento é determinado pelo oncologista, de acordo com:

1. O procedimento cirúrgico realizado,
2. O envolvimento dos gânglios linfáticos.

A área na qual aplicar a radiação (target) é determinada pela equipe de radioterapia depois de determinar a localização exata sobre a qual agir.
Geralmente, o tratamento é feito 5 dias por semana, durante 5-6 semanas.

Braquiterapia ou radioterapia interna
Este método de aplicação de radiação usa fontes ou sementes radioativas.
Em vez de enviar um feixe de radiação, essas sementes são implantadas:

1. No corpo do paciente em cavidades corporais ao lado do tumor,
2. No tecido do tumor.

Se a dose de radiação for alta, o paciente recebe o tratamento no hospital no mesmo dia e pode voltar para casa sem risco para os familiares.
Se a dose de radiação for baixa, a fonte permanece implantada no corpo por vários dias e o paciente é hospitalizado durante a duração da braquiterapia.

Medicamentos para câncer de mama

Quimioterapia
A quimioterapia é um tratamento que é feito com medicamentos que combatem as células cancerosas da corrente sangüínea.
Estes medicamentos são:

• Injetados por via intravenosa,
• Em forma de pílula.

Existem vários medicamentos de quimioterapia que são administrados:

1. Sozinhos,
2. Em combinação.

Geralmente esses medicamentos são administrados em ciclos com intervalos entre eles.
A duração do ciclo e os intervalos são diferentes de acordo com o tipo de medicação.
A quimioterapia deve ser iniciada dentro de 6 semanas após a cirurgia.
De acordo com as diretrizes, 6-8 ciclos são o tratamento apropriado.

A duração é entre 4 e 8 meses.
A poliquimioterapia teve melhores resultados do que a monoquimioterapia.

Com base em um estudo de Gianni Bonadonna (Istituto Nazionale Tumori, 20133 Milan, Italy), sobre cerca de 200 pacientes seguidos por 20 anos (em média), a sobrevivência é maior nos pacientes tratados com cirurgia e quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil) em comparação com o tratamento consistindo em apenas a operação cirúrgica.
Além disso, as recaídas são menores.

Existem outros estudos subseqüentes com antraciclinas e taxanos. Posteriormente, a eficácia dos taxanos também foi demonstrada com um estudo que demonstrou o benefício estatisticamente significativo em termos de sobrevivência.
De acordo com Chan S et al. – Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. (J Clin Oncol. 1999 Aug; 17(8):2341-54), os taxanos são mais eficazes do que as antraciclinas no tratamento de primeira escolha.
Assim, a quimioterapia indicada nos tumores de mama metastáticos Her2 negativos consiste em antraciclinas e taxanos, mas hoje as antraciclinas foram quase substituídas por taxanos.

A quimioterapia pode ser dada e administrada de diferentes maneiras:

1. Quimioterapia adjuvante: é realizada se a cirurgia removeu todo o tumor visível, mas é possível que as células cancerosas permanecem no tecido circundante.
   Se a quimioterapia é dada após a cirurgia para matar as células residuais, chama-se quimioterapia adjuvante.
2. Quimioterapia neoadjuvante: se a quimioterapia é feita antes da cirurgia, é chamada de quimioterapia neoadjuvante.
   Ao administrar estes medicamentos antes da cirurgia, pode ser visto se o câncer responde ao tratamento reduzindo o tamanho da massa antes da remoção cirúrgica.
   Esse tratamento é indicado em tumores não pequenos, maiores do que T2 (ou seja, > 2 cm) e tumores em que a ultrassonografia apresentou ganglios linfáticos suspeitos na cavidade axilar.
   Os principais objetivos são: reduzir o tamanho do tumor primário e reduzir o tecido a ser removido. Em alguns casos, após a quimioterapia, o tumor quase desapareceu.
   As indicações para a quimioterapia neoadjuvante são:
   
   • Tumores triplos negativos (neste caso deu bons resultados),
     
   • O envolvimento de linfonodos axilares,
     
   • Idade juvenil (antes da menopausa),
     
   • Tumores de alto grau com alto índice de proliferação.
     
3. Quimioterapia para câncer avançado: se o câncer metastizou para lugares distantes do corpo, a quimioterapia é um tratamento indicado. Neste caso, o médico determina a duração mais adequada.

Se o paciente não responder a quimioterapia convencional, o médico pode prescrever o bevacizumabe.

Terapia hormonal para câncer de mama

A terapia hormonal (ou hormonoterapia) é efetuada para reduzir o risco de recorrência do câncer ou seja do reaparecimento após a operação cirúrgica, portanto pode ser usado como tratamento adjuvante.
Os estrogénios e progesterona (hormônios produzidos pelos ovários) podem estimular o crescimento de alguns tipos de câncer de mama, se na membrana celular das células do tumor houver receptores para:

1. Estrogênio (ER-positivos),
2. Progesterona (PR positivos).

Esses hormônios viajam na corrente sanguínea e se ligam aos receptores celulares. Essa ligação desencadeia uma reação que estimula a proliferação celular.

A terapia hormonal consiste nos seguintes medicamentos:

1. Os anti-estrogênios,
2. Os inibidores da aromatase (AIs ou IAs),
3. Análogos da LHRH que podem causar o bloqueio da atividade hormonal.
Aqueles que atuam mais a montante são os análogos da LHRH, então há os inibidores da aromatase, por fim os antiestrogênios, como: SERM (selective estrogen receptor modulator) e SERD (Selective estrogen-receptor down regulators).

Acima, é possível ver o esquema que resume o uso de drogas.

• Antiestrogénios
  O bloqueio do sinal estrogênico é a principal forma de tratamento hormonal disponível para pacientes com tumores ER-positivos ou PgR-positivos: provoca uma desaceleração ou inibição da proliferação celular.
  O tamoxifeno (Nolvadex) impede ao estrogênio de liga-se a receptores nas células da mama é a primeira terapia hormonal escolhida.
  O tamoxifeno tem propriedades agonistas e antagonistas: se liga aos mesmos receptores de estrogênio na membrana celular, mas não causa a proliferação celular na mama, portanto tem uma ação anti-estrogênica no tecido glandular mamário. Além disso, tem uma ação semelhante ao estrogênio em outros tecidos. Em particular, tem uma atividade agonista parcial no endométrio e previne a perda óssea (osteoporose).
  Efeitos secundários:
  
  1. Ondas de calor
  2. Aumento do apetite
     
  3. Queda de humor
     
  4. Triglicerídeos elevados
     
  5. Formação de trombo ou embolia
     
  6. Doença do fígado gordo
  7. Carcinoma endometrial

O Fulvestranto (Faslodex) é um antagonista do receptor de estrogênio com uma afinidade muito alta (se liga muito facilmente). Esse fármaco bloqueia e degrada o receptor de estrogênio sem estimular as células em outras partes do corpo, como o Tamoxifeno. Para isso, pode ser usado em caso de falha no tratamento com tamoxifeno.
Efeitos secundários:
1. Ondas de calor
2. Náusea e vômito
3. Constipação e diarreia
4. Dor abdominal
5. Dor de cabeça
6. Reação no local da injeção.

• Inibidores da aromatase
  Os inibidores da aromatase param a produção de estrogênio em mulheres na pós-menopausa.
  Esses reduzem a produção de estrogênio bloqueando a enzima aromatase que normalmente converte a testosterona em estradiol (um hormônio da família de estrogênio).
  Entre os nomes de comércio há letrozol (Femara®), anastrozole (Arimidex®), exemestano (Aromasin®).
  Efeitos secundários:
  1. Ondas de calor
  2. Secura vaginal
  3. Dores musculo-esqueléticas
  4. Dor de cabeça
  5. Osteoporose
  6. Hipercolesterolemia
• Medicamentos análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (LH-RH) – (gosserrelina, leuprolide ou triptorelina)
  Eles são “superagonistas” da LHRH e ocupam o receptor desse hormônio.
  A hipófise torna-se insensível à LHRH produzida pelo hipotálamo.
  A conseqüência é a queda dos níveis de LH.
  Os efeitos são evidentes após cerca de 4 semanas de terapia.
  É usado apenas antes da menopausa.
  A terapia hormonal dura pelo menos 5 anos.

Quando a terapia hormonal não é mais efetiva, existem outros possíveis tratamentos:

1. Mudança da classe de drogas: em vez de usar inibidores de aromatase, pode ser usado um antiestrogênio puro, como fulvestranto.
2. Adição de uma droga, por exemplo, everolimus, um inibidor do mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos). No entanto, esse medicamento afeta muitos tecidos no corpo, por isso causa tantos efeitos colaterais. Com base em estudos científicos, prolonga a sobrevivência do paciente.

Terapia-alvo para câncer de mama HER2 positivo

Esse tratamento é feito em tumores em que as células possuem uma sobre-expressão do receptor HER2/neu.
Todas as células possuem alguns receptores HER2/neu para o fator de crescimento epidérmico humano, mas em alguns casos, na membrana celular de células cancerígenas há tantos receptores.
Os medicamentos com alvo molecular atuam sobre esse receptor.
Existem 4 medicamentos diferentes para o câncer de mama HER2 positivo.

1. Trastuzumab
   O anticorpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin ®) é uma proteína que liga às células do receptor HER2/Neu no câncer de mama.
   O anticorpo liga-se apenas às células cancerosas e possui as seguintes funções:
   • Envia um sinal para as células do sistema imunológico para atacar as células cancerosas.
   • Pode induzir a morte das células cancerosas;
   • Impede aos receptores de ligar-se ao fator de crescimento que pode causar o crescimento descontrolado.

A terapia-alvo ajuda a retardar o crescimento das células cancerosas e pode estimular o sistema imunológico a atacar as células cancerosas mais eficazmente.

De acordo com um estudo de Slamon DJ et al. (Division of Hematology and Oncology, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA) – Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 – o trastuzumab deve ser tomado em combinação com quimioterapia para ter melhores resultados.
Além disso, o estudo mostra que a combinação de trastuzumab e quimioterapia:

1. Reduziu a porcentagem de morte após um ano de 33% para 22%,
2. Estender a sobrevivência de 20,3 para 25,1 meses.

2. No entanto, o tumor pode desenvolver uma resistência ao Trastuzumab ao longo do tempo.
Então o médico pode:

• Mudar o medicamento da quimioterapia, substituindo o paclitaxel (Taxol®) por outro medicamento,
• Prescrever drogas diferentes de Trastuzumab, mas com o mesmo alvo, por exemplo lapatinib. Esta droga é um “inibidor de tirosina-quinase”, ele actua sobre o factor de crescimento epidérmico (EGF) e HER2. Após a ligação, bloqueia as reações químicas que causam a proliferação celular.

3. Outro fármaco que se liga ao receptor HER2/Neu é Pertuzumabe (Perjeta®). O médico recomenda levá-lo junto com Trastuzumab.
É um anticorpo monoclonal recombinante humanizado da classe de “inibidores da dimerização de HER”.
Pertuzumabe se liga ao HER2, mas em outro ponto em relação ao trastuzumab.
Vários estudos têm demonstrado que a combinação de pertuzumab e Herceptin + taxano é eficaz.

4. A quarta opção é o trastuzumabe emtansine, um produto de combinação com trastuzumab e uma toxina muito poderosa que não pode circular livre no sangue, dado que é muito tóxica.
A ligação com o trastuzumab inativa esta substância e permite atuar apenas no nível do alvo.
O Trastuzumab liga-se ao receptor Her2.
O complexo trastuzumabe + emtansine entra no citoplasma ainda intacto e aí é capturado por lisossomos. Aqui existe um pH ácido que causa a quebra da ligação e, portanto, libera a toxina. Cada Trastuzumab liga-se a 4 moléculas de toxina.

Há dúvidas sobre a necessidade de tomar medicamentos de quimioterapia, quando o tumor é Her2-positivo e hormônio-dependente (as células possuem receptores para estrogénio ou progesterona).

 

Medicamentos contra angiogênese dos tumores

Os tumores precisam de novos vasos sanguíneos para crescer.
O processo de crescimento dos vasos sanguíneos é chamado de angiogênese.
Foram criados novos medicamentos para parar o crescimento dos vasos sanguíneos e lutar contra alguns tipos de câncer como o câncer de mama.

Bevacizumab (Avastin) é um anticorpo monoclonal contra as células que produzem novos vasos sanguíneos.
Os resultados dos estudos mais recentes indicam que este medicamento retarda o crescimento do tumor em alguns pacientes com metástases.
Este medicamento bloqueia o receptor de VEGF, mas em estudos científicos não deu bons resultados.

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